ペイン

痛みの基礎研究

痛みとは、組織の実質的あるいは潜在的な傷害に結びつくか、そのような傷害を表す言葉を使って表現される不快な感覚的、情動的体験であると定義されています。これはつまり、痛みの有無は、組織の損傷の有無に関係なく、その程度は人によってまちまちであるということです。このことこそが、痛いという言葉を発することの出来ない、動物モデルを用いた痛みの基礎研究の大きな壁となっていました。しかし、2001年アメリカ議会における“痛みの10年”宣言から、動物モデルの作製、その疼痛行動評価法の確立に関する研究が多くなされ、痛みの基礎研究は大きな進歩を遂げてきています。

実際の臨床現場において、帯状疱疹後神経痛、幻肢痛、癌性疼痛など、難治性の慢性疼痛の患者は多く、ペインクリニックでも神経ブロックに加えて、抗炎症薬、抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不整脈薬、それでも効果が無い場合にはオピオイドを含めた薬物治療が行われています。加えて新しい薬物、その投与法の開発によって、治療法は着実に進歩していますが、強い薬物には副作用もあり、治療効果としては、まだまだ十分であるとはいえないのが現状であります。

そこで我々の施設では、森田教授の指導の下、臨床現場に貢献できる研究を行うことをモットーに、痛みの遺伝子治療を目指した基礎研究を2004年より行ってきました。遺伝子治療とは、ウイルスベクター等を用いて疼痛抑制物質を発現させたり、疼痛伝達物質のノックダウンを行ったりすることによって、痛みをコントロールしようとする治療であり、従来の治療と違って一度の治療で長期間の効果が期待できるという特徴があります。多くの慢性疼痛で苦しんでいる患者にとって、薬を注射したり、飲んだりすることなく、疼痛のコントロールが可能となれば、非常に満足度の高い治療となり得ます。またこれらの患者は、多くの場合数カ所の医療機関を受診して、週に何回も治療を受けており、また入院することも少なくなく、受診回数が減れば、医療経済的にも貢献度が高いと考えています。

現在までに、我々の施設では、疼痛動物モデルとして、フォルマリン、CFAといった炎症惹起物質を足底に注入することによって炎症性の疼痛行動を示すモデル(フォルマリンモデル、CFAモデル)、足底の筋膜を切開して縫合することによって術後痛と同様の疼痛行動を示すモデル(ブレナンの術後痛モデル)(Sun X, et al. Anesth Analg. 2004 98:1093-8)、脊椎神経を結紮することによって神経傷害性疼痛様の疼痛行動を示すモデル(SNLモデル)、癌細胞を下腿の骨内に注入することによって転移による骨の痛み行動を示す(癌性骨疼痛モデル)などの作製が確立されました。またそれらの疼痛行動評価として、フォンフライフィラメントを用いたアップダウン法による50%反応域値の測定、一定時間内における疼痛行動回数の計測などが確立されました(Kaku R, et al. Anesth Analg. 2007 104:936-43)。これらの技術によって、痛いという言葉を発しない動物モデルの痛みの状態を客観的に評価することが可能となり、そのモデルを用いた薬物の効果の判定が可能となりました。

その効果の判定においても、分子生物学的な手法を用いて、タンパク質の変化だけでなく、遺伝子レベルでの変化もとらえることが可能となりました。RNAのレベルでの発現変化を検出するためにリアルタイムRT-PCR法を用い、様々な遺伝子が、疼痛状態でどのように発現を変化させるのか検討を行っています(Omori M, et al. Brain Res. 2008 1219:26-31)。特に複雑なスプライスバリアントを持った脳由来神経栄養因子、Brain Derived Neurotrophic Factor(BDNF)に関しては、それぞれのスプライスバリアント特異的なプライマーを作成し、様々な痛みの状況で、どのプロモーターが活性化されるのかについて検討を行ってきました。その結果から、痛みのある状態で特異的に増えるスプライスバリアントの同定に成功し(Kobayashi H, et al. Brain Res. 2008 1206:13-9, Matsuoka Y, et al. BBRC 2007 362:682-8)、現在はそのノックダウンを行う方法を検討しています。この研究によって、生命維持に必要なタンパク質に影響を与えることなく、疼痛時に特異的なタンパク質のみを減らすことが可能となり、痛みのオーダーメイド治療、遺伝子治療に応用が可能ではないかと期待しております。

また心臓におけるペースメーカーチャンネルとして知られているHyperpolarization activated cyclic nucleotide gated channel(以下HCNチャンネル)は、脊髄後根神経節にも存在しており、特に神経傷害部位に特異的に強発現することが報告されています。このチャンネルの特異的な拮抗薬によって、自発活動電位の発生が抑制され、痛覚過敏を呈する動物の疼痛行動が改善することが、坐骨神経結紮モデル、脊髄神経結紮モデルで報告されており、疼痛状態におけるHCNチャンネルの役割が注目されてきています。この機序として、タンパク質転写後調節による影響が示唆されていますが、詳細は明らかになっていません。我々は、ウィスコンシン大学麻酔科のYang教授との共同研究によって、HCNチャンネルのスモ化、グリコシル化がこのチャンネルの細胞膜表面への発現に関与していることを明らかにしました。特にグリコシル化されないチャンネルが、電気生理学的には無機能なチャンネルであるという発見から、このドミナントネガティブとして作用するチャンネルを用いた痛みの遺伝子治療を行うべく、現在も研究を行っています。

今後の課題としては、これらの治療法の動物での安全性の確立、人への応用において必要となる安全確実なデリバリー方法の確立などがあげられます。まだまだ乗り越えるべき障害は多くありますが、痛みで苦しんでいる多くの患者様に対して、少しでも質の高い、痛みの治療が行える日が、一日でも早く来るように、疼痛研究チーム一丸となって、日夜その開発に努力しております。

現在岡山大学麻酔科蘇生科では臨床研究としてTranslational ResearchとMulticenter studyに取り組んでいます。

Translational Research

一般的にこれまでは大学病院では実験室で実験をすることが研究でありました。しかし、昨今の世界的な潮流は実験で得られた成果を臨床に応用する、または臨床的に得られたデータを研究室で確認するといったTranslational Reserchが一般的となってきています。当科でもこれまでに培ってきた急性臓器不全でのヘム代謝、脳蘇生、痛みに関する研究の知見を臨床にいかすべく、Translational Researchに取り組んでいます。
また新たな試みとして、内科、外科との共同研究によって、遺伝子、バイオマーカーに関するTranslational Researchも始まってきています。今後も診療科の枠を超えた共同研究にどんどん取り組んできたいと考えています。

Mutlicenter Study

Okayama Research Investigation Organizing Network (ORION)
岡山大学病院麻酔科蘇生科では岡山大学独自のデータを世界に発信していくために、Okayama Research Investigation Organizing Network (ORION)を発足させ、多施設臨床研究を推進していくこととしています。

背景

近年の臨床研究を取り巻く環境は決して順風満帆ではありません。個人情報保護法により患者データの使用は制限されてきていますし、論文はもちろん学会発表ですら倫理委員会の承認がなければ行えない状況になってきています。また利益相反の問題も大きく取り上げられ、研究自体の科学性、論理性、倫理性が問われる時代です。
日本における臨床研究は諸外国と比較して遅れていると言わざるを得ません。教育、組織、ノウハウなどあらゆる面において日本の臨床研究体制は欧米より10年遅れていると言われています。
どの医療分野においても適切な臨床研究を行うためには、適切なサンプルサイズの多施設研究がよいとされています。多施設研究では比較的短期間で十分なサンプルサイズが得られ、施設による特殊性が薄められるため、より一般的な解釈が可能となります。
つまりGeneralizabilityの高い、Conclusiveな臨床研究を行うためには多施設臨床研究が不可欠となります。

使命

このような背景を踏まえて、岡山大学病院麻酔科では関連病院による多施設研究グループ(Okayama Research Investigator Organizing Network: ORION)を設立しました。ORIONの使命は

  1. 麻酔・集中治療・ペイン領域における多施設臨床研究を行う。
  2. これらの研究を通して、関連病院を含めた教室員の研究方法および研究分野での知識を深める。
  3. 研究に関わることによってそれぞれの施設の医療レベルの向上を薦める。

卓越性

岡山大学麻酔科蘇生科の最大の特徴はその関連病院の多さ、医局員の多さです。しかしながらこれまでその特徴を研究に生かすことはできていませんでした。20を超える施設が同時に同じテーマで研究を行えることは多施設臨床研究にいてこの上ないメリットとなります。
同じ医局に所属する施設で研究を行うことにより、より質の高いデータ収集が可能となり、より我々の臨床に即した結果が得られるものと考えます。

これまでのORIONによる研究

  1. 麻酔・集中治療・ペイン領域における多施設臨床研究を行う。
  2. Management Strategy of the Ultimate Induction (MASUI) study
  3. INtubation During ICU stay and EXtubation over 48 hours
    mechanical ventilation: INDEX 48